科研动态
【岳阳 | 新闻】我院临床免疫研究所所长程晓东团队探索黄芪多糖调控神经干细胞分化、促进中枢髓鞘再生的效应及其潜在机制取得新突破
多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病，中枢神经炎性脱髓鞘病变和髓鞘无法再生是导致MS发生及致残的主要因素。现代医学中，常给予糖皮质激素、免疫抑制剂、干扰素等进行抗炎治疗以缓解部分临床症状，但对于已经损伤脱失的髓鞘如何进行再生治疗，目前尚缺乏有效的方法和手段。探寻可促进髓鞘再生的药物及揭示相关药效机制，是有效治疗中枢神经系统脱髓鞘疾病的关键，这已经成为再生医学领域的世界性难题。
中医药是世界传统医药学宝库中的瑰宝，在几千年的临床实践中积累了丰富的经验和理论。MS等中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病，在中医学中属“痿证”范畴，《黄帝内经》“素问·痿论”中提出“治痿者，独取阳明”的治疗思想。黄芪是一味重要的健脾益气类扶正中药，在此治疗思想指导下，临床上常用于治疗MS，黄芪多糖（Astragalus polysaccharides, APS）是其主要活性成分，对外周和中枢的免疫系统均具有良好的调控作用。
受传统中医理论的启发，我院临床免疫研究所科研人员聚焦 “促进中枢神经髓鞘再生”这一瓶颈性难题，延续前期研究工作思路，从神经干细胞（Neural Stem Cells, NSCs）的分化调控入手，建立MS经典动物模型——实验性自身免疫性脑脊髓膜炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE），开展体内体外基础实验研究。研究策略是以EAE小鼠为研究对象，探索中药黄芪主要活性成分APS调控神经干细胞定向分化、促进中枢神经系统髓鞘再生的效应及其潜在机制。该研究成果最近在线发表于本领域国际著名学术期刊《国际免疫药理学》（International Immunopharmacology）（JCR 1区、药理学1区），论文名为“Astragalus polysaccharides promote neural stem cells-derived oligodendrogenesis through attenuating CD8+T cell infiltration in experimental autoimmune encephalomyelitis”。
前期研究已发现，APS可有效缓解EAE小鼠的疾病症状，抑制中枢神经系统自身免疫性炎症反应，减缓脱髓鞘病变，并通过激活PD-1/PD-L1共刺激分子信号，抑制致敏性T淋巴细胞的免疫反应。在此基础上，进一步研究发现，APS能够有效地促进EAE小鼠体内NSCs向少突胶质细胞的分化，增强EAE小鼠少突神经发生，缓解EAE小鼠神经功能障碍。NSCs的分化依赖于周围的微环境，当大脑损伤后，外周的免疫细胞浸润加剧神经炎症，影响NSCs的分化过程。研究还发现，APS干预能够显著减轻EAE小鼠的神经炎症，发挥免疫调节作用。进一步通过免疫荧光检测技术和流式细胞术观察到，外周的CD8+T细胞浸润至EAE小鼠NSCs生态位侧脑室下区（Subventricular Zone，SVZ），改变了SVZ区的组成与结构，而APS干预可减少CD8+T细胞的浸润。为了深入探究EAE小鼠中致敏性CD8+T细胞对NSCs分化的作用，采用磁珠分选方法从EAE小鼠淋巴结中获得致敏性CD8+T细胞，并在体外采用MOG35-55抗原肽重复刺激，使CD8+T细胞处于活化状态。体外建立致敏性CD8+T细胞与NSCs共培养体系，观察NSCs的分化水平。研究发现，EAE小鼠致敏性CD8+T细胞通过分泌IFN-γ，促进神经干细胞向星形胶质细胞的分化，抑制其向少突胶质细胞的分化。而来源于APS干预的致敏性CD8+T细胞分泌IFN-γ的能力降低，促进NSCs向少突胶质细胞的分化。然后，采用CD8α抗体消耗实验证实了APS可通过抑制CD8+T细胞浸润，促进EAE小鼠少突神经发生，从而促进中枢髓鞘再生。该研究阐明了APS防治EAE和中枢神经系统自身免疫性炎性脱髓鞘病变的作用及其潜在的免疫药理机制，为临床有效治疗中枢神经系统脱髓鞘疾病的新药研究和开发提供了重要的科学证据。
本项研究从崭新的角度再次阐明了中药黄芪活性成分——黄芪多糖（APS）治疗中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病的药理作用和内在机制，创新性地提出APS能够通过调控NSCs的分化方向，促进EAE小鼠髓鞘再生，揭示了APS治疗中枢神经系统脱髓鞘疾病的新靶点，为中药黄芪的临床应用提供了科学依据，并用实验证据阐释了传统中医“治痿独取阳明”思想的科学内涵。这项研究将中医药的基础研究深入到干细胞生物学、再生医学及现代免疫学交叉领域，是中医药调控中枢神经系统免疫反应研究的重大突破。这项成果对于临床中枢神经系统脱髓鞘疾病的新药研发以及促进传统中医药学的现代化国际化发展具有重要的科学意义。
研究工作获得了国家自然科学基金项目及上海市交叉学科建设项目等资助。本项目课题设计、实验开展、数据分析、论文撰稿等工作均由我院临床免疫研究所独立完成。论文的第一作者为2021级在读博士研究生赵燕，通讯作者为临床免疫研究所所长程晓东教授。研究团队在中医临床免疫学交叉学科领域，尤其在调控神经免疫网络和肿瘤免疫逃逸等研究方向，具有多年工作积累，系列科研成果已在Journal of Neuroimmunology、Brain Research、Cancer Science、International Journal of Molecular Sciences、European Journal of Pharmacology等专业领域内多种著名国际学术期刊发表。这些科研成果充分展示了岳阳医院承担国家级基础医学跨学科研究项目、探索生命科学研究领域国际领先前沿的科研实力。未来，岳阳医院必将继续以社会发展和国家需求为指引，瞄准学术前沿，将中医药与现代医学有机结合，突破瓶颈问题，为推动中医药研究的现代化和国际化进程做出更大的贡献。
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